Медицина и физиология

Наградата в категория „Медицина и физиология“ е присъдена на Карл Дайзерот, Питър Хегеман и Георг Нагел за техните открития, свързани със светлиннозависимите йонни канали и оптогенетиката. Тези открития позволяват с помощта на светлина да се контролират конкретни нервни клетки и откриват нови възможности за изследване и бъдещо лечение на заболявания като паркинсон, епилепсия и загуба на зрение. Илюстрация: Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach

Историята започва с едно подвижно едноклетъчно водорасло, което има свойството да се насочва към светлината с помощта на двете си камшичета. Малките същества имат своеобразно „око“ (червеникаво петно на повърхността си), съдържащо ретинал – молекула, която може да улови енергията на светлината и да я превърне в химическа. Освен че са симпатични, едноклетъчните водорасли впечатляват с изключително бързата си реакция – електрическите импулси, които се генерират при осветяване на окото им, се отчитат само след половин милисекунда. 

Илюстрация © The Nobel Committee for Physiology or Medicine / Mattias Karlén

Това е изненада за Питър Хегеман, защото според разбирането към началото на 80-те години на миналия век процесът на обработка на тези импулси е по-бавен. Например в човешките очи светлината задейства сложна верига от различни молекули. Те си предават сигнала, докато след около 10 милисекунди той стигне до протеин, който може да образува специален отвор в клетъчната стена, т.нар. йонен канал. Специфичното е, че през него могат да преминат заредени частици (йони), предавайки малък електричен заряд на клетката. Това ѝ дава сигнал да се активира – така например работят невроните и мускулните клетки. 

Хипотезата на Хегеман е, че най-вероятно активирането на йонните канали е следствие на по-прост процес, при който няма междинни стъпки, а каналите се контролират директно от светлината. За съжаление, към онзи момент са познати различни видове йонни канали, но не и контролирани от светлина, поради което идеята не бива приета. 

Хегеман не се отказва, но за следващата стъпка трябва да изчака няколко години, когато японски екип публикува генома на водораслото. С помощта на колегите си измежду всички гени той открива два, за които е много вероятно да кодират фоточувствителни протеини. За да потвърди, че това са търсените гени, Хегеман се свързва с Георг Нагел (с когото впоследствие ще сподели и Нобеловата награда), който има опит в изучаването на сходни протеини и разкриването на тяхната функция.

Експерименталната система, използвана от Нагел, са яйца от обикновената ноктеста жаба (Xenopus laevis). Ако в тях бъде вмъкната кодиращата последователност на някой ген, те могат да произведат неговия протеин, намножавайки го в лесна за наблюдение клетка. Когато бъдат внесени в яйцата, новите протеини се откриват по тънката им мембрана. След редица експерименти предположението на Хегеман се доказва – открити са нов вид йонни канали, които обикновено са затворени, но когато бъдат осветени, се отварят. 

Илюстрация © The Nobel Committee for Physiology or Medicine / Mattias Karlén

Експериментът е повторен и в клетки от бозайници (човек и хамстер), които също стават светлочувствителни. Двата протеина получават имената channelrhodopsin 1 и 2 (ChR1 и 2), като първият се активира от зелена светлина, а вторият е по-чувствителен към синя. Те се различават и по типа йони, които пропускат – ChR1 е селективен към протони (H+), а ChR2 пропуска всякакви положително заредени йони и при осветяването си генерира пик, след което поддържа по-нисък, но стабилен сигнал, ако светлината се задържи.

Публикацията на Нагел и Хегеман заинтригува Дайзерот, чийто екип се фокусира именно върху търсенето на начини за активиране на невронни клетки. След като получават копие от ChR2 от Нагел, Дайзерот и колегите му го вмъкват в неврони от плъх, които отглеждат като клетъчна култура. Въпреки първоначалните тревоги, че въвеждането на ген от водорасло в чувствителните нервни клетки ще наруши нормалната им работа, учените са приятно изненадани – след намесата няма видима вреда. Клетките не само се развиват нормално, но и придобиват нова способност: ако се осветят от синя светлина, те се активират, предавайки сигнала към съседните неврони. Този пробив поставя основата на ново научно поле, за чието съществуване се спекулира от Франсис Крик още в края на 70-те години на миналия век и което Дайзерот нарича оптогенетика.

Илюстрация © The Nobel Committee for Physiology or Medicine / Mattias Karlén

Светлинното активиране на неврони бързо се прехвърля от клетъчни култури към животни. Един от първите успешни експерименти на Дайзерот е стимулацията на невронни клетки в мозъка на мишки чрез тънка оптична нишка, прокарана през дупка в черепа им. ChR2 е вмъкнат в невронни клетки, специфични за двигателната кора на мозъка (частта, отговорна за движение), което дава възможност на учените да мърдат мустачките на мишката с помощта на син лазер. 

Системата е използвана и за потвърждаване на функцията на нов вид мозъчни клетки, за които се подозира, че контролират състоянието на будност. След като учените ги модифицират и ги вмъкват обратно в мишки, с помощта на светлина мишките могат да бъдат събудени по команда и така се потвърждава очакваната роля на клетките.

Илюстрация © The Nobel Committee for Physiology or Medicine / Mattias Karlén

Още по-впечатляващо е активирането на специфичен отпечатък върху невроните, появяващ се след създаване на спомен – т.нар. енграма. За целта първо мишките са изложени на среда, в която изпитват страх, като се отбелязват невроните, активни по това време. При светлинно активиране на тези неврони, дори и в спокойна среда, мишките дават същия стресов отговор. Експериментът е повторен при променени условия, като се създава „фалшив спомен“. Стресовите неврони се активират изкуствено в спокойна среда, след което при поставяне на животните в същата ситуация, те се страхуват, без да има причина.

В следващите години технологията се развива значително. Открити са нови протеини, които реагират при други цветове на светлината, давайки възможност за подаване на няколко сигнала едновременно. Това разширява значително възможността за изследване на мозъка и позволява да се определят специализациите на отделните невронни клетки и да се разплитат сложните взаимовръзки между тях. Така са открити невронни групи, които отговарят за усещането на болка, различни социални поведения, жажда, глад и регулация на сложни функции като циркаден ритъм и вдигането на температура при задействане на имунната система.

Илюстрация © The Nobel Committee for Physiology or Medicine / Mattias Karlén

Освен разкритите възможности за фундаменталната наука, оптогенетиката има потенциал и за медицината. Като се използват знанията от изследвания върху различни психологични и неврологични заболявания, като депресия, тревожност, шизофрения, алцхаймер и паркинсон, е възможно в бъдеще да се създадат устройства, които да регулират невроните, отговорни за заболяването, с идеята да се намалят симптомите. 

Надежда има и за подобряване на кохлеарните импланти, които в момента използват електрически сигнали, за да стимулират звуковите нерви. Ако това може да се прави със светлина, активирането на нервните клетки ще бъде много по-прецизно. В момента се провеждат и клинични изпитвания за терапия на слепи пациенти, като вече има положителни резултати с частично връщане на зрението.

Физика

Наградата в категория „Физика“ е присъдена на Франсис Халзен за решаващия му принос към Обсерваторията за неутрино IceCube и откриването на високоенергийни неутрино с астрофизичен произход. Това откритие позволява на учените да използват неутриното като нов начин да наблюдават Вселената и да проследяват някои от най-мощните и далечни космически явления. Илюстрация: Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach

Неутриното е изключително интересна елементарна частица, която през повечето време лети през пространството със скорост, близка до тази на светлината. То няма електричен заряд, а масата му е пренебрежима, което му дава възможност да преминава през всички препятствия по пътя си, откъдето идва и прозвището му „призрачна частица“, популяризирано от Айзък Азимов. Естествените му източници са различни видове радиоактивен разпад и ядрени реакции, като протичащите в звездите или при експлозии на свръхнови, но може да се генерира също в ядрените реактори и в ускорителите на частици.

Призрачните свойства правят частиците неутрино изключително трудни за изучаване, въпреки че са сред най-разпространените във Вселената – всяка секунда през нокътя на малкия ви пръст преминават около 65 милиарда неутрино, идващи от Слънцето. Но именно защото не взаимодействат с материята, са интересни за учените – тяхната траектория и заряд остават на практика непроменени от момента на напускане на източника си и могат да дадат информация за него. 

Частицата е „видяна“ за първи път през 1956 г. благодарение на напредъка в развитието на атомната енергетика, а малко по-късно е засечено и първото неутрино, излъчено от Слънцето. Но учените срещат проблем – засечените частици са много по-малко от теоретично очакваните. Подсказка защо това е така, идва през 1962 г., когато е открит нов тип неутрино (мюон неутрино), а пълният отговор е разкрит почти 40 години по-късно, когато през 2000 г., е открит и третият тип – тау неутрино. Междувременно е установено също, че частиците могат да сменят типа си по време на необезпокояваното си пътешествие – например един път са мюон, друг път са тау неутрино.

През годините има различни предложения за най-добрия метод за „лов“ на неутрино. Някои физици предлагат използването на големи водни басейни – когато неутрино се сблъска с атомно ядро, се образува заредена частица, която продължава в първоначалната посока на движение, но отделя светлина благодарение на ефекта на Черенков. Това би позволило да се види пътят на неутриното, но и да се определи откъде е дошло. Друга идея е използването на радиоантени, които да „слушат“ за тези сблъсъци, но вместо вода средата да е антарктическият лед.

Илюстрация © Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences

Тук идва приносът на Халзен: той предлага двете идеи да се комбинират, като се използват фоточувствителни детектори, които да се поставят в дебелия лед на Южния полюс. Идеята му има редица силни страни. На Антарктида вече се води изследователска дейност, дебелият лед е стабилен материал, който е тъмен след определена дълбочина и за разлика от океаните няма обитатели, които да пречат на оборудването. Известен недостатък е трудният достъп, който е възможен само през краткото антарктическо лято.

Така започва работа по пилотна обсерватория, наречена AMANDA. В началото изследователите срещат пречка – в леда има малки мехурчета, които разпръскват светлината от частиците и маскират посоката им. Това кара учените да поставят сензорите по-дълбоко. След преминаването на 1400 метра попадат на изключително чист и хомогенен лед, в който проблясъците могат да пропътуват над 300 метра, преди да угаснат, а това е доста по-далеч от очакваното. Въпреки че обсерваторията работи добре, размерът ѝ се оказва недостатъчен за улавяне на неутрино с много голям заряд, идващи от далечни космически обекти. Потвърждението, че технологията работи, дава зелена светлина за започване на работа по следващата обсерватория. Мащабът на наследника, наречен IceCube, е наистина впечатляващ – детекторът е с обем от 1 кубичен километър, в който на дълбочина между 1450 и 2450 метра са поставени 5160 сензора.

Илюстрация © Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences

Обсерваторията бързо дава резултат, засичайки частици, които идват от Дълбокия космос. През 2013 г. са засечени 37 неутрино с такъв произход, като три от тях носят изключително висока енергия и са наречени Бърт, Ърни и Голямото пиле (на героите от „Улица Сезам“). Четири години по-късно е уловено неутрино, което е проследено до източника си – блазара TXS 0506+056, който се намира на 3,7 млрд. светлинни години в посока съзвездието Орион. Други две частици пък идват от разкъсването на звезда от черна дупка. А през 2022 г. има новини за открит източник на неутрино в сърцевината на галактиката Messier 77, което дава нова информация за процесите, протичащи в активните галактически ядра.

Илюстрации © Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences

Работата на обсерваторията продължава и в последните три години са добавени още 600 детектора. Макар че резултатите са добри, Халзен не спира да мечтае и да се надява, че ще бъдат направени още по-вълнуващи открития, които дори могат да бъдат извън очакваното според стандартния модел. 

Когато получава новината за наградата, Халзен вече работи по предложение за нов проект и шеговито отбелязва: „Надявам се, че Нобелът ще помогне да го одобрят.“

Химия

Наградата в категория „Химия“ е присъдена на Анри Каган и Кенсо Соай за откриването на нелинейните ефекти и автокатализата при асиметричния органичен синтез. Тези открития помагат за създаването на молекули с точно определена структура – от изключителна важност за производството на лекарства, при които различните огледални форми на една молекула могат да имат различно действие. Илюстрация: Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach

От някои химични реакции се получават две почти идентични молекули, които са огледални една на друга. Сред първите учени, обърнали внимание на феномена, е Луи Пастьор, който дочува от колеги, че понякога винената киселина изкривява поляризираната светлина, а понякога – не. Той се захваща да направи кристали от киселината и наблюдавайки ги под микроскоп, установява, че те имат два огледални варианта, които, ако бъдат разделени и разтворени поотделно, наистина могат да насочат светлината или наляво, или надясно. А когато двете се смесят, светлината не променя посоката си. Веществата, които имат такава способност, биват наречени хирални, а отделните им форми – енантиомери.

Илюстрация ©Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences

Пастьор прави и следващото интересно откритие: бактериите могат да разграждат дясновъртящата винена киселина в гроздето, но изобщо не проявяват интерес към другата форма. Това подсказва, че живите организми имат способността да различават двата варианта. По някаква причина животът на планетата се е развил по хомохирален начин – с използване само на едната форма на веществата. Например аминокиселините, които изграждат белтъците, винаги са лявовъртящи, а захарите – дясновъртящи.

Естественият въпрос е „Защо?“. Какво и как се е случило в зачатъка на живота, което да зададе едната или другата посока? Загадката е голяма, тъй като обикновено от химичните реакции се получават равни количества от двата хирални продукта. Тоест ако се опитаме да синтезираме винена киселина в лабораторията, крайният продукт няма да върти поляризираната светлина, защото ще е равна смес от двете форми. По някакъв неясен начин в гроздето се получава само дясна форма.

Илюстрация ©Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences

Един от първите пробиви по пътя към разгадаването на мистерията идва след откриването на първата асиметрична реакция (при която единият енантиомер се натрупва с предимство) с помощта на хирален катализатор. Неговата хиралност насочва реакцията към едната посока. Ефектът е минимален, но възможността за промяна на съотношението между двата енантиомера дава надежда на учените, че това има как да стане и в лабораториите, а не е някаква тайна, известна само на живите организми. С времето асиметричният синтез е подобрен, като дава много по-добър добив от желаната форма (дясна или лява), което донася и Нобелови награди за химия на учените, поставили основите през 2001 и 2021 г.

Работата на Каган е продължение на тяхната – получаването на възможно най-чисти молекули. Това е от особена важност при производството на медикаменти, защото понякога едната форма на веществата не е просто неактивна, а е вредна за организма.

Илюстрация ©Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences

По това време учените мислят, че съотношението на двете версии на катализатора ще се предаде директно на продуктите от реакцията – хипотеза, която Каган поставя под съмнение, и той прави ново предположение. То се базира на факта, че катализаторите, които се използват в тези реакции, съдържат два компонента – метален атом, който е „двигателят“, и хирална молекула, която задава посоката. Идеята на Каган е, че към един метален атом могат да се прикрепят поне две хирални молекули и така се получават три версии на катализатора – ляво–ляво, ляво–дясно и дясно–дясно.

Докато двата еднопосочни катализатора дават очакваната молекула, съответно лява или дясна, смесеният не само че не работи на случаен принцип (да дава ту лява, ту дясна), а въобще не работи. Това означава, че ако се започне със 75% десен и 25% ляв катализатор, то ефективното съотношение е всъщност 90% към 10%, тъй като смесеният не работи. Този феномен се нарича нелинеен ефект. 

Илюстрация ©Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences

Соай задава следващия голям въпрос: възможно ли е да има асиметрична реакция, която сама да произвежда своя катализатор? След няколко години работа отговорът е положителен. Като се започва с около 2% повече от единия енантиомер на едно вещество, след няколко реакции то се концентрира до 87%. Постигната е първата автокаталитична асиметрична реакция. Успехът не спира Соай, който си поставя още по-амбициозна цел: да постигне пълната хомохиралност, която се наблюдава в природата. Това става след още 8 години – започва се с много малък превес на едната форма, а крайният продукт е съставен почти само от нея. Ако реакцията се остави на случайността, то крайният продукт е този, който е успял да вземе минимална преднина в началото.

Илюстрация ©Johan Jarnestad / The Royal Swedish Academy of Sciences

Макар и изцяло синтетична, реакцията на Соай дава надежда на учените, че разкриването на тайната на хомохиралността при живите организми е възможна. Откритията на Каган и Соай имат голяма практическа важност, защото позволяват синтеза на изключително чисти медикаменти, пестициди и други вещества, които се прилагат върху живи организми. Нобелът е признание и за предаването на знания в науката, давайки възможност експерименталната нишка да се проследи до един от пионерите на биологията – бележития Луи Пастьор.


Веднъж месечно Михаил Ангелов – биолог, агроном и любим нърд от нашия екип, ни представя най-интересните скорошни новини от различни сфери на науката и обяснява защо тези постижения са толкова значими за света и човечеството. Или най-малкото – любопитни и забавни.

„Тоест“ се издържа от читателски дарения

Ако харесвате нашата работа и искате да продължим, включете се с месечно дарение.

Подкрепете ни